Redacción. / El equipo liderado por la doctora Nunilo Cremades, investigadora Ramón y Cajal, recientemente incorporada en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, ha logrado aislar y caracterizar, con un nivel de detalle sin precedentes, diferentes formas oligoméricas tóxicas involucradas en el desarrollo y evolución de la enfermedad de Parkinson. Este hallazgo permitirá avanzar en el estudio para reducir el impacto de esta patología neurodegenerativa, que afecta a una de cada mil personas en el mundo.
Las enfermedades asociadas con la formación de fibras amilodes, entre las que se encuentran, entre otras muchas, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y la diabetes mellitus tipo 2, tienen una característica en común: la presencia anormal de depósitos de proteínas agregadas en forma de fibras amiloides.
Aunque la proteína que agrega varía de una enfermedad a otra, la formación de fibras amiloides ocurre por un mecanismo común de mal-plegamiento de la proteína y auto-ensamblaje en el que se generan diferentes tipos de formas oligoméricas y finalmente fibras amiloides insolubles que se depositan y acumulan en diferentes órganos o tejidos dependiendo de la proteína y, por tanto, de la enfermedad.
Recientemente se ha demostrado que ciertas formas oligoméricas generadas durante la agregación amiloide de las proteínas son clave para la iniciación y la propagación de estas enfermedades.
Sin embargo, existe muy poca información sobre estas formas oligoméricas, ya que su estudio se ha visto dificultado por su naturaleza transitoria y su alto nivel de heterogeneidad tanto en tamaño como en estructura, lo que ha impedido que se establezcan modelos estructurales fiables que puedan relacionarse con su toxicidad y, de este modo, identificar los mecanismos moleculares de toxicidad de la agregación amilode de proteínas, así como los determinantes estructurales diana para el desarrollo de fármacos para este tipo de enfermedades.
En concreto, el grupo liderado por la doctora Nunilo Cremades ha determinado la naturaleza y características de formas oligoméricas generadas durante la formación de fibras amiloides de la proteína alfa-sinucleina, cuya agregación es una de las características de la enfermedad de Parkinson.
Los autores del trabajo han logrado determinar las propiedades estructurales, así como las arquitecturas tridimensionales de los diferentes tipos de oligómeros, y han demostrado que ciertas formas oligoméricas son tóxicas, ya que generan estrés oxidativo en las células y pueden dañar la estructura de las membranas celulares, y altamente resistentes a la degradación celular.
Los investigadores proponen que las especies oligoméricas más tóxicas son altamente estables ya que son especies cinéticamente atrapadas generadas durante la formación de fibras amiloides. Además sugieren un mecanismo unificado de agregación amiloide por el cual diferentes especies oligoméricas, con diferentes estructuras, estabilidades relativas y diferentes grados y mecanismos de toxicidad, se forman en rutas paralelas de agregación definidas por los detalles de auto-ensamblaje que tienen lugar en los primeros estadíos.
Los resultados de esta investigación llevan a plantear una nueva visión de la agregación amiloide y suponen un avance en la comprensión de la naturaleza de los diferentes tipos de agregados que se generan y en el papel que cada uno de ellos juega tanto en la iniciación como en la propagación de la enfermedad.
Chen,S.W., Drakulic S., Deas E., Ouberai M., Aprile F.A., Arranz R., Ness S., Roodveldt C., Guilliams T., De-Genst E.J., Klenerman D., Wood N.W., Knowles T.P.J., Alfonso C., Rivas G., Abramov A.Y., Valpuesta J.M., Dobson C.M. and Cremades N. Structural characterization of toxic oligomers that are kinetically trapped during alpha-synuclein fibril formarion. PNAS 2015 Apr 8. pii: 201421204.