Investigadores de la UZ desarrollan un método más preciso para evaluar el impacto de nuevas vacunas contra la tuberculosis

La prestigiosa revista 'Nature Communications' se hace eco de este estudio que permitirá realizar pronósticos de impacto vacunal de una mayor calidad y fiabilidad.

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La Universidad de Zaragoza elabora un estudio sobre las vacunas de la tuberculosis
Carlos Martín, responsable del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza.

Redacción. La prestigiosa revista Nature Communications publica un estudio realizado por investigadores -desde físicos, matemáticos, informáticos hasta genetistas- de la Universidad de Zaragoza que permitirá realizar pronósticos de impacto vacunal de una mayor calidad y fiabilidad. Además, el estudio de la Universidad de Zaragoza tendrá importantes aplicaciones en el diseño óptimo de ensayos clínicos de nuevas vacunas contra la Tuberculosis, como la que se desarrolla en el campus público aragonés.

Este estudio, coordinado por los investigadores Yamir Moreno (responsable del Grupo de Redes y Sistemas Complejos, COSNET) y Joaquín Sanz, ambos pertenecientes al Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, presenta un novedoso método de análisis de resultados de ensayos clínicos aleatorizados de eficacia de nuevas vacunas frente a la tuberculosis. Este método permite, por primera vez, diferenciar los mecanismos de acción de las vacunas sobre las posibles rutas de desarrollo de la enfermedad que se pueden observar en el contexto de un ensayo clínico aleatorizado de eficacia. Todo esto se traduce en la posibilidad de realizar pronósticos de impacto vacunal de una mayor calidad y fiabilidad. El trabajo, co-liderado por Mario Tovar y Sergio Arregui (BIFI), contó también con la colaboración de los investigadores Dessislava Marinova, y Carlos Martín, responsable del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza.

A pesar de la tendencia global de reducción de los niveles de incidencia de tuberculosis a lo largo de este siglo, la enfermedad sigue siendo uno de los mayores desafíos para la salud pública en todo el mundo. Según el informe de la OMS sobre el estado de la TB en el 2019, cerca de 10 millones de personas desarrollaron la enfermedad durante el 2018, siendo causa de la muerte de 1.45 millones. Por su parte, el impacto de la co-infección de TB y HIV, unido a la aparición de cepas de TB extremadamente resistentes a los antibióticos, sitúan a la lucha contra la TB como una de las prioridades de la OMS para las próximas décadas. Dicho organismo, insta también a la comunidad científica a trabajar en el desarrollo e implementación de nuevas y eficaces intervenciones dirigidas a frenar el avance de la enfermedad, en pos de llegar algún día a erradicar la misma. Todo esto se traduce en la necesidad imperiosa de desarrollar nuevos métodos de control y una nueva vacuna capaz de sustituir o complementar a la actual y parcialmente eficaz, vacuna del bacilo Calmette-Guerin (BCG).

El desarrollo de nuevas vacunas contra la TB se encuentra plagado de retos conceptuales que dificultan la evaluación de los candidatos, pues nuestro conocimiento actual acerca de los mecanismos que definen la capacidad de respuesta de nuestro sistema inmune al patógeno (Mycobacterium tuberculosis) es limitado. Esto hace que a menudo sea difícil prever el potencial de estas nuevas vacunas a partir de experimentos de laboratorio. Como consecuencia, resulta imposible realizar evaluaciones de eficacia en fases tempranas del desarrollo de las vacunas, situación que obliga a los investigadores a esperar hasta fases tardías (típicamente, las fases 2b y 3) para poder obtener estimaciones de la eficacia de las mismas. En estas fases, los investigadores realizan ensayos clínicos aleatorizados de eficacia que requieren enrolar y monitorizar la evolución de miles de sujetos en entornos de alta incidencia de TB durante períodos de típicamente varios años.

A partir de los resultados de dichos ensayos, se realizan estimaciones de eficacia vacunal que se incorporan luego a modelos matemáticos de propagación de la TB para hacer estimaciones del impacto de una vacuna sobre la población general. La integración de disciplinas como la Inmunología, la Microbiología, la Epidemiología y las Ciencias de la Complejidad es una de las claves para el logro de estos objetivos.

En la actualidad, el campo de desarrollo de vacunas contra la TB se encuentra en una etapa clave, pues numerosos proyectos de nuevas vacunas (más de diez vacunas están siendo ya probadas en ensayos clínicos en distintas fases) hacen confiar en el logro definitivo de una nueva y mejorada alternativa a la tradicional BCG, capaz de salvar millones de vidas en todo el planeta. Entre las vacunas contra la tuberculosis mencionadas se encuentra MTBVAC, desarrollada por el equipo del profesor Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza. En este contexto, en el que se espera que diferentes vacunas lleguen a las fases de desarrollo clínico para evaluar su eficacia, la tarea de construir modelos matemáticos capaces de evaluar y comparar el impacto esperado de dichas vacunas es una tarea de máxima prioridad.

El punto de partida del estudio presentado por Tovar y colaboradores es la descripción de las limitaciones de las metodologías actuales para interpretar los resultados de los ensayos clínicos de eficacia en vacunas contra la TB. Tal y como se describe en el estudio, dichos métodos no permiten inferir unívocamente los mecanismos a través de los cuales una vacuna confiere su protección a partir de las lecturas de eficacia obtenidas en dichos ensayos. Este fenómeno es, en sí, una consecuencia directa de la elevada complejidad de la cadena de transmisión del patógeno de la tuberculosis, que hace que distintos mecanismos de acción vacunal puedan confundirse en el contexto de las observaciones realizadas en un ensayo clínico de eficacia. Esta limitación dificulta el poder realizar adecuados pronósticos de impacto asociados a las vacunas en desarrollo, además de no poder describir de manera unívoca los mecanismos de acción vacunal.

No obstante, tal y como los autores del trabajo demuestran, este problema, que ha sido ignorado hasta la fecha, puede ser resuelto mediante la aplicación de nuevos métodos estadísticos de análisis de datos, usados por primera vez en este tipo de ensayos. De esta forma, Tovar y colaboradores han sido capaces de conseguir descripciones vacunales más precisas que anteriores metodologías, lo cual se extrapola también a estimaciones de impacto de mayor calidad y fiabilidad.

El estudio trata de transmitir a la comunidad científica la necesidad de perfeccionar nuestras técnicas de interpretación de los resultados de los ensayos clínicos y nuestros modelos matemáticos de evaluación de impacto vacunal de forma acorde, ya que la calidad en la caracterización de las vacunas muestra una gran dependencia con la arquitectura del ensayo clínico que se realiza, así como con el entorno y la edad de los participantes involucrados. Caracterizar correctamente esta variabilidad, permitirá hacer estimaciones precisas sobre la evolución de la enfermedad bajo la acción de las vacunas que están siendo probadas, contribuyendo a maximizar las probabilidades de éxito. Los investigadores, una vez implementado este nuevo método, trabajarán aras de mejorar el diseño y la interpretación de los resultados de ensayos clínicos de nuevas vacunas en desarrollo.

Este trabajo, además, ha sido financiado en gran medida con un proyecto multidisciplinar RIS3 del Gobierno de Aragón y fondos FEDER.

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